文章作者MadelineF.Perryetal
案例导读
卵黄囊瘤（又称内胚窦瘤）是一种高度恶性的卵巢生殖细胞肿瘤，约占恶性生殖细胞肿瘤的20%[1]。中位发病年龄为19岁，大多数患者的主诉为腹痛和腹部包块[2]。以往卵黄囊瘤的生存率很低，但对化疗敏感，随着联合化疗的应用，生存率有了大幅度的提高。目前卵黄囊瘤的一线化疗方案为博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）联合化疗。不良预后因素包括：化疗后甲胎蛋白下降不明显、确诊时有腹水、术后有肿瘤残留以及发病时临床分期晚[2-4]。提示预后好的因素是：使用BEP化疗方案。由于卵黄囊瘤病理诊断困难，往往确诊不及时导致预后不佳。
本文描述的20岁的卵巢卵黄囊瘤患者，初诊时误诊为输卵管-卵巢脓肿。该患者接受诊疗过程中疾病快速进展，持续恶化，无法通过手术切除。这些提示该类病人应及时转诊，并在第一时间化疗。
病例介绍
01
临床病史
患者女，20岁，高加索裔，无明显诱因出现腹痛和发热（38.4℃）。
初次就诊时影像学检查显示卵巢肿块，大小10cm×7cm（图一），诊断为输卵管-卵巢脓肿（TOA）并接受接受了四天的抗生素治疗。在此期间，该患者从未出现白细胞升高（最高为11.5×/L)，血培养以及宫颈分泌物培养均为阴性。
图1：初诊时的盆腔肿块影像，考虑为原发性恶性肿瘤，瘤内可见血管（箭头所示）。
患者出院后第五天腹痛进行性加重，并有恶心、发热。CT检查结果显示13cm×11cm×10.7cm的多房性囊性盆腔肿块，肿块的囊性结构未包绕卵巢，不符合输卵管-卵巢脓肿的影像学特征。患者本次入院时有白细胞升高（13.4×/L），血培养为阴性，无发热。抽出腹水约ml，未找到肿瘤细胞，肿块略微减小（图二）。抽腹水后第三天影像学复查，示肿块大小为11.8cm×11.2cm×10.3cm。患者随后行腹腔镜下右侧输卵管-卵巢切除术，术中考虑为输卵管-卵巢脓肿破裂。盆腔冲洗液行细胞学检查，显示有炎症细胞，未见肿瘤细胞，此次手术未送术中快速病理。患者出院，术后医嘱为口服强力霉素和甲硝唑。
图2：抽腹水时的盆腔肿块影像。
02
病理诊断
术后七天病理报告，诊断为混合性卵巢生殖细胞肿瘤，主要成分（90%）为卵黄囊瘤（图三），次要成分（10%）为无性细胞瘤。
图三、混合性生殖细胞肿瘤，90%为卵黄囊瘤，10%为无性细胞瘤。
03
临床治疗
术后第九天，患者因腹痛以及进行性增大的腹部肿医院就诊。肿瘤标志物检查甲胎蛋白（AFP）水平显著升高（ng/ml）,病人接受剖腹探查术，发现出血转移灶累及整个盆腔，并包裹了结肠和小肠。肿瘤无法完全切除，尽管腹部的巨大肿块可以切除，但子宫仍有小的转移灶，左侧卵巢未见异常。子宫和左卵巢未做进一步处理。患者术后第二天行依托泊苷和顺铂联合化疗，由于患者出现严重的双侧肺水肿和胸腔积液，肺功能很差，因此未行博来霉素化疗。该病例接受的化疗方案总结见表1。患者接受了6个周期的化疗，AFP水平随化疗周期逐渐下降，第4~6个周期AFP已经降至正常。第6个化疗周期开始前，由于影像学提示患者盆腔有残留病灶，故行腹部手术切除了粘连的大网膜和子宫直肠凹陷处的结节。术后病理检查示无肿瘤残留。经过5个月的治疗，病灶清除，AFP水平恢复正常（0.9ng/ml）。
?AFP降至正常。
?由于一氧化碳弥散量（DLCO）只有46%，以及双侧肺水肿和胸腔积液，未使用博来霉素化疗
*由于第4个周期化疗出现发热性中性粒细胞减少症，第5、6个周期化疗降低了依托泊苷剂量
§由于DLCO下降了14%（从83%降至69%），停用博来霉素。
$AFP正常范围（0.0-9.0ng/ml）。
讨论
卵黄囊瘤少见，是一种高度恶性的卵巢生殖细胞肿瘤，是所有生殖细胞肿瘤中预后最差的一种[2,5]。但是，BEP联合化疗方案的使用，使该类病患的生存期显著延长[6]。一项临床研究显示，52例接受BEP联合化疗的卵黄囊瘤患者的五年总生存率和无病生存率分别为94%和90%[2]。然而，即使接受了化疗，仍有一些因素会影响预后。本例患者就存在多个不良预后因素。在行肿瘤减灭术时，患者的FIGO分期为IIIC，有肉眼可见的超过2cm的腹膜转移灶。该患者的手术效果并不理想，术后仍有肿瘤残留。此外，患者还出现了腹水，并在第1个周期化疗时因肺功能太差而无法使用博来霉素治疗。
当该患者初次就诊时，没有腹水，并且肺功能良好，只是在影像学上看到一个盆腔肿块。在理想状态下，此时如果进行手术切除，可能可以在疾病早期确诊，并且第一时间开始化疗，有较好的预后[2,6]。然而，诊断卵黄囊瘤要面临很多挑战，我们可以在很多方面提高早期确诊的可能性。
首先，考虑充分的可能性进行鉴别诊断有助于恶性肿瘤的早期诊断。这一点可能很有挑战性，因为育龄妇女腹痛的鉴别诊断的范围太广，包括妇科、产科、胃肠道以及泌尿系统等疾病。有趣的是，文献中通常不会将恶性肿瘤列为急腹症的鉴别诊断，即使生殖细胞肿瘤的主要症状也是急性或亚急性腹痛[1]。因此，我们应该提高对恶性肿瘤可能性的重视程度，包括对有盆腔肿块和腹痛的患者增加肿瘤标志物检查。并且，如果肿瘤标志物升高，应迅速将病人转诊至妇科肿瘤医生那里，判断是否为卵黄囊瘤。
虽然盆腔肿块影像学上很难确定特征，但是已经有相关的研究描述了卵黄囊瘤常见的影像学特征。卵黄囊瘤常见的影像学特征包括混合性的囊实性影像、出血区信号增强[7]。卵黄囊瘤的敏感性和特异性最强的影像特征为肿瘤内血管信号增强（所示，图一，图四）[7]，称为“亮点征”，是由于血管扩张引起的，凸显了卵黄囊瘤的血管分布特征。当我们考虑到这些可能是卵黄囊瘤的影像学特征时，有可能实现卵黄囊瘤的早期诊断。
图四、转入我院时患者的盆腔肿块影像，考虑已经转移，肿瘤内可见血管（箭头所示）。
卵黄囊瘤的治疗包括对各分期患者的化疗以及常规手术治疗。BEP联合化疗是卵黄囊瘤的一线化疗方案，并且适用于所有分期的卵黄囊瘤患者[2]。尽早治疗是控制病情的关键，肿瘤的预后与临床分期呈正相关[2]。应用BEP联合化疗使总生存期和无病生存期显著延长。但联合化疗也有副作用，博来霉素有肺毒性，最严重的副作用是肺纤维化，所以推荐最高剂量不超过mg[8,9]。在化疗开始前用PFTs进行监测肺毒性，并评估是否有呼吸困难的症状和体征出现。胸部X线和高分辨率CT可用于进一步评估肺毒性[8]。依托泊苷有继发恶性肿瘤的风险，尤其是白血病，故推荐剂量小于mg/㎡。对无不良预后因素的病人（早期，肿瘤减灭术效果好），推荐使用3个周期的化疗，对有不良预后因素的患者（晚期，肿瘤减灭术效果不好）推荐使用4个周期的化疗，按照我院的惯例，在患者的肿瘤标志物降至正常范围后，再给予1~2个周期的BEP联合化疗，如本文描述的病例[10]。不建议因中性粒细胞减少而推迟治疗；可以考虑减少剂量（比如考虑到本例患者出现发热及中性粒细胞减少，在第4个周期化疗时，减少了药物剂量）。但是，通常我们需要评估肺功能以决定是否使用博来霉素[8]。
希望保留生育能力的单侧卵黄囊瘤患者的外科治疗，手术方案包括经腹单侧输卵管卵巢切除术（USO），分期评估可行穿刺活检、网膜切除、淋巴结活检以及肿瘤减灭术[5]。双侧卵巢发病的卵黄囊瘤罕见。因此，即便是在疾病的晚期，行USO术以保留生育功能也很常见[5]。不推荐二次剖腹探查术，腹腔镜手术通常也无法切除体积较大的肿瘤[5]。对于影像学检查考虑有肿瘤残留的病例，可以进行二次手术；本例患者化疗后达到了病理完全缓解，她的子宫和对侧输卵管卵巢组织无肿瘤累及，故未切除以保留生育功能。
总体上，该患者经过肿瘤减灭术和BEP联合化疗取得了良好的疗效。由于肺功能较差（一氧化碳弥散量（DLCO）只有46%），第1周期的化疗没有使用博来霉素，在后续的化疗周期中，由于肺功能有了明显的改善（DLCO=68%），开始使用博来霉素治疗。患者的AFP水平随治疗进程持续下降；但是，AFP降为正常的时间较长，为62天。在开始化疗后第45天，AFP水平仍有35.2ng/ml。AFP水平降为正常的时间可用于预测预后。AFP水平在化疗超过42天仍旧不能降为正常提示预后不佳[11]。令人欣慰的是，该患者在接受4个周期的化疗后AFP水平降至正常并且一直维持在正常范围内。虽然该患者目前没有任何肿瘤相关症状，但仍然存在预后不良因素，仍需要密切随访。
总之，卵巢的卵黄囊瘤是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，很大程度上影响育龄女性的健康。肿瘤的治疗有赖于早期确诊和及时的化疗，及时诊断对提高预后至关重要。但是肿瘤确诊面临很大的挑战，因为引起年轻女性腹痛的原因有很多，并且该类患者缺乏典型的症状和体征。对于出现腹部包块伴腹痛的患者，需要与很多疾病相鉴别，此时及早进行肿瘤标志物的检测对确诊很重要。更深入的了解卵黄囊瘤的影像学特征，以及尽早进行肿瘤标志物检查有助于早期诊断。在确诊后，尽早转诊至妇科肿瘤医生处以尽快进行手术和化疗也非常重要。
参考文献
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