案例分享讨论：患者，女，34岁，胎停3次，,于12月6日因孕10+6W阴道不规则出血及下腹痛1天就诊。P1：年，孕8w有胎心音胎停1次自然流产，未行胚胎相关检查，P2:年7月，孕6w有胎心音胎停1次，未行胚胎相关检查，P3：LMP年9月19日，12月3日孕10+3W时当地B超提示孕囊42*12*35，胚芽8mm，见原始心管搏动后自然流产，未行胚胎相关检查。专科检查1、遗传因素：夫妻染色体（自诉无异常、无报告单）地中海贫血（拒做），胚胎绒毛检测未做。2、解剖结构：12.月6日自然流产后复查B超宫腔未见孕囊，血hcg.0，E.0,P3.84,12.月9日子宫内膜病检子宫内膜高度分泌、间质蜕膜样变。1月15日（D7）B超EM4.5mm，回声欠均匀，ROV26*15*16mm，VOL3.5ml,AFC2-3个，LOV23*10*14mm，VOL1.8ml,，AFC2-3个，宫腔镜检查无异常。3、内分泌（.12.7）：甲功正常、OGTT(3h6.7↑)、胰岛素释放实验（3h50.3↑），性激素（HCG，E50pg/ml，P3.84，T0.38ng/ml，PRL11.61ng/ml)，AMH(0.97↓)，CA：（61.1↑，1.15复查14.5），4、生殖道感染：未做5、免疫因素（.12.7）：封闭抗体阴性抗甲状腺球蛋白阴性、抗心磷脂抗体三项阴性，狼疮抗凝物LA1(29.4s↓），抗β2GP1阴性,ANA阴性，淋巴细胞正常，外周血NK细胞(11)，抗可提取抗体/风湿十一项/免疫五项/补体C3C4无异常，6、易栓组合（.12.7）：蛋白C（.5%↑，12.12复查蛋白C%↑），蛋白s83%正常，D二(1.61↑，口服阿司匹林、肝素U/天*7天后12.12复查0.54↑，治疗后20天12.28复查1.30↑，治疗后30天复查0.71↑),HCY(11.82↑，口服叶酸0.4mg+VIB6+VIB12后复查13.22↑)，抗凝血酶III（97.3%）；叶酸代谢无异常。7、男性因素：弱精子症，初步诊断：1、复发性流产3次，2、血栓前状态，3、高同型半光氨酸血症4、同种免疫紊乱、5、卵巢功能低下。处理原则：1、肝素抗凝治疗2、药物调理卵巢功能，学习内容：结合本案例学习陈建明教授年新版复发性流产病因全面筛查免疫及血栓部分重点内容，（一）自身抗体筛查1、抗磷脂抗体谱：分为标准抗磷脂抗体和非标准抗磷脂抗体。①标准抗磷脂抗体3项：抗心磷脂抗体（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗体（β2-GPⅠ-Ab）、狼疮抗凝物（LA）；②非标准抗磷脂抗体：抗磷酯酰丝氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗体（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜联蛋白A2/A5抗体、抗内皮细胞抗体、抗波形蛋白抗体、抗β2糖蛋白I结构域抗体。专家建议：目前临床上最常用的检测项目是国内外抗磷脂综合征诊治指南上推荐的3种，即标准抗磷脂抗体；孕前间隔12周连续2次检测到某一项抗磷脂抗体阳性，即可作为诊断抗磷脂综合征的实验室标准；如果自然流产符合临床诊断标准，结合实验室标准，可以确诊为典型的抗磷脂综合征。对典型的抗磷脂综合征患者，孕后每月复查一次抗磷脂抗体，全孕期每天注射2支低分子肝素，直至分娩，产后继续注射6-12周。对以往早孕期发生自然流产的非典型抗磷脂综合征的孕妇，孕期每天注射2支低分子肝素，每月复查一次抗磷脂抗体，连续3个月抗磷脂抗体阴性，可酌情低分子肝素减量或停止注射，继续每月复查抗磷脂抗体。如果患者标准抗磷脂抗体3项检查阴性，但临床符合抗磷脂综合征诊断标准（或不完全符合诊断标准），则建议进一步检查非标准抗磷脂抗体，以明确诊断。但有学者认为这些抗体并非抗磷脂综合征特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此这些抗体阳性并不能用于抗磷脂抗体的诊断。2、抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）：包括抗U1RNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体（抗rRNP抗体）、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗增殖性抗原抗体（抗PCNA抗体）、抗Ku抗体、抗PM-Scl抗体。3、其他自身抗体：抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗核小体（AnuA）、抗组蛋白抗体（AHA）、冷球蛋白、α-胞衬蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体谱（ANCA）、免疫球蛋白（Ig）、补体（CH50、C3、C4）、抗Sa抗体、抗RA33抗体、抗内皮细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗C1q抗体、抗肾上腺皮质抗体（AAA）、HLA-B27。4、风湿病相关抗体：类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）、抗核周因子（APF）、抗链球菌溶血素O（ASO）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）等。5、不孕不育抗体：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体；专家建议：不孕不育抗体对不孕和自然流产的关系一直存在争议，部分专家不建议做此项检查。6、抗甲状腺抗体（ATA）：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺微粒体抗体（TMAb）。专家建议：自身免疫功能异常与自然流产的关系最为密切，如抗磷脂综合征、红斑狼疮合并抗磷脂综合征，不治疗流产率90%，积极努力抗凝等保胎，流产率仍然30%左右，所以只要条件允许，能做的检查尽量做，避免漏检后未发现流产原因，孕后保胎再次失败。（二）同种免疫1、封闭抗体（APLA）；2、NK细胞：CD16＋CD56（NK细胞表面标志）；3、B细胞：CD19（B淋巴细胞标志）；4、T淋巴细胞亚群：CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4+/CD8+比值；5、辅助性T细胞17（Th17）；6、调节性T细胞（Treg）；7、Th细胞：Th1细胞：IL-2、IL-12、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β等；Th2细胞：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β等。凝血功能D-二聚体（DD）、凝血4项、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ（抗ATⅢ）、同型半胱氨酸（Hcy）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、血流变学14项、血小板聚集度（PAgT）、弹力图（TEG）、内皮素-1（ET-1）、凝血酶原调节蛋白（TM）、纤维蛋白多肽A（FPA）、可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）、外源因子II、V、VII、X，内源因子VIII、IX、XI、XII，纤维蛋白原（I因子）、XIII因子；FⅤLeiden、凝血酶原基因GA、血小板膜蛋白Ⅰa（GPⅠa、又称整合素α2），血小板膜蛋白Ⅱa（GPⅡa，又称为整合素β1）、血小板因子-4（PF-4）。专家建议：遗传性易栓症与复发性流产关系并不明确，年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突变增高复发性流产的风险，OR值1.68（95%CI1.16～2.44），但国人罕见凝血因子Ⅴ；另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加复发性流产率。若仅有一种血栓危险较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不易导致血栓形成。避免≥两种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要。如避免长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等。当获得性血栓危险因素不可避免时，或存在危险性较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、手术等，应给予预防性抗凝治疗。凝血4项筛选血栓性疾病较不敏感，且缺乏特异性。D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，是排除静脉血栓栓塞症（VTE）的重要试验；DD阴性预测值＞99%，特异性仅为43%；DD＞0.5mg/mL（ELISA法）有重要参考价值，但不能单独作出VTE诊断；DD＜0.5mg/mL即可排除VTE。DD可用于急性VTE的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估，本文红色标记为重点学习内容，结合本例患者病情分析：患者多次检测DD持续增高，最高1.61↑超过正常值3倍，D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，所以诊断“血栓前状态”成立，患者应该加强抗凝治疗，持续到DD降到正常，再维持2周才能停药，若仅有一种血栓危险较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不易导致血栓形成。避免≥两种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要。如避免长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等。当获得性血栓危险因素不可避免时，或存在危险性较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、手术等，应给予预防性抗凝治疗。HCY持续增高，最高13.22↑，予以叶酸、维生素B12、B6治疗。患者3次自然流产史，卵巢功能低下，下次备孕前应该提前做好预处理，调理好卵巢功能，尽早抗凝治疗，加强全孕期监管。本文复发性流产病因筛查免疫和血栓部分及专家建议转自陈建明精准保胎
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